Identificados los efectos secundarios de los medicamentos en las etapas de desarrollo pediátrico

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Los efectos secundarios del tratamiento farmacológico pediátrico son responsables de casi el 10 por ciento de las hospitalizaciones infantiles, y casi la mitad de ellas son potencialmente mortales. A pesar de la necesidad de saber más sobre estos fármacos y los eventos adversos que pueden tener en los niños, actualmente hay poca evidencia disponible.

Los ensayos clínicos siguen siendo el estándar de oro para identificar eventos adversos por medicamentos (ADE) para adultos, pero tienen preocupaciones tanto éticas como metodológicas para la población pediátrica. Los desarrollos biológicos y fisiológicos que cambian rápidamente solo aumentan los desafíos de comprender los impactos potenciales de los diferentes tratamientos farmacológicos en las diversas etapas de la infancia.

Investigadores del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia desarrollaron un algoritmo novedoso que identificó casi 20 000 señales de ADE (información sobre un efecto secundario nuevo o conocido que puede ser causado por un fármaco en particular) en las siete etapas de desarrollo pediátrico y las puso a disposición gratuitamente. Este proceso se realiza mediante un enfoque novedoso que permite fortalecer las etapas de desarrollo para mejorar la potencia de la señal, lo que ayuda a superar los datos limitados dentro de las etapas individuales.

Este uso de modelos predictivos en datos del mundo real puede ayudar a abordar una brecha crítica en la investigación de atención médica en la comunidad pediátrica poco estudiada.

El profesor asociado del DBMI, Nicholas Tatonetti, y Nick Giangreco, un recién graduado de doctorado en Biología de Sistemas en la Universidad de Columbia, compartieron estos hallazgos en el estudio Una base de datos de efectos de medicamentos pediátricos para evaluar los mecanismos ontogénicos del crecimiento y desarrollo infantil, que se publicó recientemente en Medicina.

“Por muchas razones, los niños históricamente no han sido incluidos en los ensayos clínicos”, dijo Tatonetti. “Existen muchos problemas éticos relacionados con la inclusión de niños en los ensayos, y existen varias limitaciones cuando se incluyen niños que dificultan la evaluación de la eficacia y la seguridad de los medicamentos”.

Debido a estos factores, pocos medicamentos están específicamente aprobados para su uso en niños, aunque una vez que los medicamentos están aprobados para adultos, los médicos pueden prescribirlos “fuera de etiqueta” para los niños.

“Dado que los medicamentos no se estudian ni aprueban directamente en niños, los médicos deben confiar en las pautas para adultos”, agregó. “Esencialmente, tratar a los niños como si fueran simplemente adultos pequeños a menudo es una suposición incorrecta. Este estudio es un intento de dilucidar sistemáticamente cuáles son los posibles efectos secundarios cuando los medicamentos se usan sin etiqueta en los niños”.

El estudio va más allá de simplemente diferenciar los efectos secundarios en los niños de los de los adultos. Se enfoca en los ADE en siete etapas de desarrollo, comenzando en el período neonatal a término y pasando por la adolescencia tardía, y se basa en el intercambio de información de sus etapas de desarrollo. Por ejemplo, el desarrollo de los bebés y niños pequeños es lo suficientemente cercano como para que haya más características compartidas de las que habría para los bebés y los que se encuentran en la adolescencia temprana o tardía.

“Anteriormente, los niños estaban esencialmente agrupados”, dijo Tatonetti. “Hubo solo unos pocos estudios que solo se enfocaron en niños, y básicamente se enfocaron en personas de 18 años o menos o 21 y menos en un grupo. La innovación aquí es usar etapas de desarrollo conocidas y nuestros DGAM (modelos aditivos generalizados de desproporcionalidad) recientemente introducidos para mejorar el poder y habilitar ese análisis”.

Tatonetti enfatizó que estas señales no están validadas y están destinadas principalmente a los investigadores. Los padres deben consultar con sus pediatras sobre los efectos secundarios específicos de los medicamentos.

Giangreco, actualmente científico traslacional cuantitativo en Regeneron, notó uno de varios efectos secundarios que fueron identificados por este modelo.

“En uno corroboramos que la FDA había encontrado que montelukast, un medicamento para el asma, provocaba efectos secundarios psiquiátricos”, dijo. “También vimos eso en nuestra base de datos, pero pudimos identificar ciertas etapas de desarrollo en las que el riesgo era más significativo, especialmente en el segundo año de vida”.

El estudio también integra datos de expresión de enzimas pediátricas y encontró que los farmacogenes con expresión infantil dinámica están asociados con ADE pediátricos.

“Esta fue una estrategia de modelado de inspiración biológica”, dijo Giangreco. “Usamos lo que sabíamos sobre los procesos biológicos que ocurren durante la infancia y formamos la estrategia de modelado. Estas señales de seguridad provinieron de este conocimiento previo de los procesos biológicos que están sucediendo. Nuestro enfoque basado en datos realmente trató de capturar lo que pensamos que era importante biológicamente y procesos fisiológicamente dinámicos que ocurren durante la infancia y los usan para separar las observaciones a lo largo de las etapas de desarrollo”.

El modelo se utilizó en una base de datos de 264 453 informes pediátricos en el Sistema de Informes de Eventos Adversos (FAERS, por sus siglas en inglés) de la FDA. El resultado del estudio está disponible a través de KidSIDES, una base de datos gratuita y disponible públicamente de señales de seguridad de medicamentos pediátricos para la comunidad de investigación, así como el portal de Seguridad de Medicamentos Pediátricos (PDSportal), que facilitará la evaluación de las señales de seguridad de medicamentos a lo largo del crecimiento infantil y desarrollo.

“La intención principal es que otros investigadores lo usen, para hacer un seguimiento de las señales que puedan observar”, dijo Tatonetti. “Si son expertos en el uso de un fármaco en particular, o en el dominio de una enfermedad en particular y han observado este tipo de efectos, podrían hacer un seguimiento y estar tranquilos, o podrían ver cuál es la otra evidencia para ese efecto a medida que la agregamos Quizás vieron un efecto, o se preguntan si otros están viendo este efecto, y pueden consultar el PDSPortal para ver si otros están viendo este efecto o pedirles que escriban otro informe de caso a la FDA”.

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